尼达尼布(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)

尼达尼布（Nintedanib），商品名为维加特，化学名称为1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-，由德国勃林格殷格翰公司研发，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，属于医保乙类，处方药。适用于治疗特发性肺纤维化、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病。其制剂为胶囊剂，规格有100mg；150mg。

尼达尼布应与食物同服，用水送服整粒胶囊。该药有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300mg。尼达尼布不良反应有腹泻、恶心、腹痛、呕吐；体重下降，食欲减退；肝酶升高等。已知对尼达尼布、花生、大豆或任何该药辅料过敏的患者；中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者禁用。该药在美国于2014年10月15日获批上市。2020年，该药在中国获批用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）和具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）。

医学用途

适应证

1.用于治疗特发性肺纤维化。

2.用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。

3.用于具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病。

用法用量

口服，每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药。

给药说明

该药应与食物同服，用水送服整粒胶囊。该药有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300mg。

制剂与规格

乙基磺酸尼达尼布软胶囊：（1）100mg；（2）150mg。

药理机制

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎药活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR α、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。

药代动力学

尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。

吸收：尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2~4小时达到最大血浆浓度（范围0.5～8小时）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。

分布：尼达尼布符合最小双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050L，45.0%gCV）。在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为97.8%。人血白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为0.869。

代谢：尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化，CYP3A4为主要的参与酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。

消除：口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄。

特殊人群中的群体药代动力学分析：①年龄：尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。②体重：体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。③肾损伤：轻度或中度肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量，重度肾功能损的数据有限。

风险与禁忌

不良反应

1.胃肠反应：腹泻、恶心、腹痛、呕吐。超过2/3的患者腹泻的首次发生是在治疗的前3个月。

2.代谢及营养：体重下降，食欲减退。

3.血管，出血及凝血：出血。

4.肝、胆：肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。

禁忌证

1.该药禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何该药辅料过敏的患者。

2.中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者不建议使用该药。

注意事项

不良反应相关

腹泻：腹泻为最常见的胃肠道事件，在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量（每次100mg，每日两次）或完整剂量（每次150mg，每日两次）恢复该药治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止该药治疗。

恶心和呕吐：恶心和呕吐是常被报告的不良事件，大多数为轻度至中度。如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次100mg，每日两次）或完整剂量（每次150mg，每日两次）恢复治疗。如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止该药治疗。

该药可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。

肝损伤

尼达尼布给药可伴有肝酶[ALT、AST、碱性磷酸酶（ALKP）、γ谷氨酰转移酶（GGT）]和胆红素升高。在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。分别在接受该药治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能（ALT、AST和胆红素）检查；或根据临床表现进行检查。肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。如果检查到了氨基转移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之内，且无中度肝损伤（Child-PughB）迹象时，建议降低剂量或中断该药治疗，并应对患者进行密切监测。一旦氨基转移酶恢复至基线值，该药治疗可再次增加至完整剂量（每次150mg，每日两次），或以减少的剂量（每次100mg，每日两次）重新开始该药治疗，并可后续增加至完整剂量。如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止该药治疗。

手术相关

考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术（包括腹部手术）后至少4周才开始该药治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止该药治疗。

机械操作

建议患者在使用该药治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

其他

对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。最常见的出血事件为非严重的鼻衄。血栓：对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者，应谨慎治疗，对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。

药物过量

对本品药物过量尚无特效解毒剂或治疗方法。在1期研究中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450mg，每日一次。另外，其他研究项目中的2例患者出现了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反应与已知的尼达尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。

在INPULSIS试验中，1例患者意外暴露于600mg剂量，每日一次，共21天。在错误给药期间，出现了非严重不良事件（鼻咽炎），随后恢复，未报告其他事件。

在药物过量的情况下，应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施。

药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）

尼达尼布是P-gp的底物。在一项药物相互作用的专项研究中，联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布暴露量增加至原来的1.61倍，按峰浓度（Cmax）计，可使其暴露量增加至原来的1.83倍。

在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中，联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比，尼达尼布的暴露量按药时曲线下面积（AUC）计下降至原来的50.3%；按峰浓度（Cmax）计下降至原来的60.3%。

如果与本品联合给药，P-gp强效抑制剂（例如，酮康唑或红霉素）可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗。

P-gp强效诱导剂（例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草）可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。

食物

建议本品与食物同时服用。

细胞色素（CYP）酶

尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产物（游离酸部分 BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物 BIBF 1202 葡糖苷酸）不会抑制或诱导CYP酶。因此，认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用的可能性很低。

与其他药物联合给药

尼达尼布与波生坦联合给药并未改变尼达尼布的药代动力学。

尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。

尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性，在pH<3的酸性环境时，溶解度增加。然而，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量（谷浓度）没有影响。

抗凝剂

尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。

吡非尼酮

一项在IPF患者中开展的尼达尼布与吡非尼酮联合用药研究结果表明，没有显示有药代动力学相关的药物相互作用。

特殊人群用药

妊娠

应告知有生育能力的女性，接受该药治疗期间应避免怀孕，在该药治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受该药给药前，要检查妊娠状态。

哺乳期

使用该药治疗期间应停止哺乳。

老年人

与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

肾损伤

根据933例IPF患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于30mL/min）的数据有限。

肝损伤

在一项关于本品的1期单剂量临床药代动力学研究中，对8例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A级）和8例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B级）与17例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（Cmax），是肝功能正常受试者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC 0-inf，是肝功能正常受试者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（Cmax），平均尼达尼布暴露量是肝功能正常受试者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受试者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C级）进行研究。

吸烟者

在群体PK分析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的暴露量降低了21%。这种影响不足以需要调整剂量。

毒理研究

遗传毒性

尼达尼布Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在20mg/kg/天剂量下（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分别为生殖系统和骨骼畸形。畸形主要表现为大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不对称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布60mg/kg/天（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的15倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性对比雄性约为71%对比29%）。大鼠经口给予尼达尼布10mg/kg/天（母体暴露量

致癌性

在2年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分别为

临床数据

特发性肺纤维化（IPF）

在两项设计相同的期、随机、双盲、安慰剂对照试验（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼达尼布IPF患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线FVC<正常预计值50%或基线一氧化碳弥散量（DLCO，经血色素校正）<正常预计值30%的患者。以3:2的比例随机给予患者本品150mg或安慰剂，每日两次，共52周。

主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。

FVC的年下降率

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率（以mL计）显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见下表。

（1：基于随机系数回归模型的估计。）

在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对FVC年下降率影响的稳健性。

另外，其他肺功能终点例如第52周时FVC自基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的FVC应答者分析中，都观察到了相似的结果。基于对研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总分析，两治疗组中自基线的变化随时间的演变见下图。

FVC应答者分析

在两项INPULSIS试验中，尼达尼布组中FVC应答者的比例与安慰剂组相比显著更高。FVC应答者定义为FVC占预计值百分比的绝对降幅不超过5%（提示IPF中死亡风险升高的临界值）。在采用10%的保守临界值所进行的分析中观察到了相似的结果。单个和汇总研究结果见下表。

（1：根据临界值和第52周时的评价，应答者为FVC占预计值百分比绝对降幅不超过5%或10%的患者。2：基于逻辑回归。）

至疾病进展（FVC占预计值百分比绝对降幅≥10%或死亡）的时间

在单独的两项INPULSIS试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险的下降均具有统计学意义。在汇总分析中，风险比（HR）是0.60，表明接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险与安慰剂相比下降了40%，见下表。

（1：基于收集至372天的数据（52周+7天）。2：基于Log-rank检验。3：基于Cox回归模型。）

第52周时SGRQ总评分自基线的变化

在第52周时对测量与健康相关的生活质量（HRQoL）的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分进行了分析。在INPULSIS-2中，与接受尼达尼布150mg每日两次治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者的SGRQ总评分自基线的增加更大。尼达尼布组中HRQoL的恶化更小；两治疗组间的差异具有统计学显著性（-2.69；95%CI：-4.95，-0.43；p=0.0197）。在INPULSIS-1中，尼达尼布与安慰剂组间第52周时SGRQ总评分自基线的增加是相当的（治疗组间的差异：-0.05；95%CI：-2.50，2.40；p=0.9657）。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周的估计平均变化（3.53）与安慰剂组（4.96）相比更小，治疗组间差异为-1.43（95%CI：-3.09，0.23；p=0.0923）。总体上，尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。

至首次IPF急性加重的时间

在INPULSIS-2试验中，接受尼达尼布治疗的患者在52周期间内首次IPF急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低，在INPULSIS-1试验中，两治疗组间无差异。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见下表。

（1：基于收集至372天的数据（52周+7天）。2：基于Log-rank检验。3：基于Cox回归模型。）

研究者报告的所有IPF急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确诊”或“疑似”IPF急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在52周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率，尼达尼布组（1.9%的患者）小于安慰剂组（5.7%的患者）。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比（HR）为0.32（95%CI：0.16，0.65；p=0.0010）。这表明在所有时间点，和安慰剂组相比，尼达尼布组首次IPF急性加重的风险下降具有统计学显著意义。

生存分析

在对INPULSIS试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中，尼达尼布组在52周内的总死亡率（5.5%）与安慰剂组（7.8%）相比更低。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为0.70（95%CI：0.43，1.12；p=0.1399）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致的数值上的差异，见下表。

（1：基于收集至372天的数据（52周+7天）。2：基于Log-rank检验。3：基于Cox回归模型。）

来自2期试验（TOMORROW）尼达尼布150mg，每日两次的结果的支持性证据

一项包含了尼达尼布150mg每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性2期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点52周内FVC的下降率（-0.060L/年，N=84）低于安慰剂组（-0.190L/年，N=83）。两治疗组间的估计差异为0.131L/年（95%CI：0.027，0.235）。两治疗组间的差异达到了名义上的统计学显著性（p=0.0136）。

安慰剂组52周时SGRQ总评分自基线的估计平均变化为5.46，表明与健康相关的生活质量恶化，尼达尼布组为-0.66，表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12（95%CI：-10.57，-1.67；p=0.0071）。

尼达尼布组52周时出现IPF急性加重的患者例数（2.3%，N=86）与安慰剂组（13.8%，N=87）相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为0.16（95%CI：0.04，0.71；p=0.0054）。

IPF患者接受本品长期治疗（INPULSIS-ON）

一项开放标签的延长试验纳入了734例IPF患者。其中部分患者接受本品治疗5年以上。在INPULSIS试验中完成52周治疗期的患者在延长试验INPULSIS-ON中接受本品开放标签治疗。在INPULSIS和INPULSIS-ON试验中接受本品治疗的患者的中位暴露时间为44.7个月（范围：11.9-68.3月）。在所有接受治疗的患者中，192周期间FVC的校正年下降率为-135.1（5.8）mL/年，与INPULSIS3期试验中接受本品治疗患者的FVC年下降率（-113.6mL/年）保持一致。INPULSIS-ON试验中本品的不良事件特征与INPULSIS3期试验相似。

在尼达尼布150mg，每日两次基础上联合吡非尼酮的4期INJOURNEY试验中的其他数据

在一项为期12周的探索性、开放标签、随机试验中，研究了尼达尼布和吡非尼酮联合治疗，即在随机分组的105名IPF患者中，尼达尼布（150mg，每日两次）和吡非尼酮（剂量滴定至801mg，每日三次）联合治疗对比了尼达尼布（150mg，每日两次）单药治疗。主要终点为：从基线至第12周，出现胃肠道不良事件的患者百分比。结果表明胃肠道不良事件常见，且与相应药物的既定安全性特征一致。腹泻、恶心和呕吐为最常见的不良事件，尼达尼布联合吡非尼酮治疗组中分别有20（37.7%）、22（41.5%）和15（28.3%）名患者报告这些事件，尼达尼布单药治疗组中分别有16（31.4%）、6（11.8%）和6（11.8%）名患者报告这些事件。

尼达尼布联合吡非尼酮治疗组（N=48）以及尼达尼布单药治疗组（N=44）中，第12周时FVC相比于基线的平均（SE）绝对变化分别为-13.3（17.4）mL和-40.9（31.4）mL。

具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病

在一项双盲、随机、安慰剂对照3期临床试验（INBUILD）中，对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者进行了本品的临床有效性的研究。IPF患者被排除在试验之外。如果临床诊断为慢性纤维化性间质性肺疾病的患者满足下述条件，则入组试验：在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上存在明显的纤维化改变（纤维化范围>10%）并且在临床上出现疾病进展的征象。共663例患者按1:1的比例随机接受本品150mg，每日两次或匹配的安慰剂最少52周的治疗（整个试验期间本品治疗的中位暴露时间：17.4月；整个试验期间本品治疗的平均暴露时间：15.6月）。根据研究中心阅片人员评估的HRCT纤维化类型对随机化进行分层。412例具有普通型间质性肺炎样（UIP样）纤维化类型的患者以及251例HRCT上具有其他纤维化类型的患者接受随机分组。在该试验中，定义了2个协同主要人群进行分析：所有患者（即总体人群）和HRCT上具有UIP样纤维化类型的患者。HRCT上具有其他纤维化类型的患者则构成“补充”人群。

主要终点是52周内用力肺活量（FVC）的年下降率（mL）。主要的次要终点是第52周时King间质性肺疾病简短问卷（K-BILD）总评分自基线的绝对改变、52周内至首次间质性肺疾病（ILD）急性加重或死亡的时间、以及52周内至死亡的时间。

患者的平均（标准差[SD，最小值-最大值]）年龄为65.8（9.8，27-87）岁，平均的FVC占预计值的百分比为69.0%（15.6，42-137）。该试验中间质性肺疾病的基础临床诊断的分组分别为过敏性肺炎（26.1%）、自体免疫性疾病间质性肺疾病（25.6%）、特发性非特异性间质性肺炎（18.9%）、未分类的特发性间质性肺炎（17.2%）和其他间质性肺疾病（12.2%）。

FVC的年下降率

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者在52周内FVC的年下降率（mL）显著减少了107.0mL（见下表），相当于57.0%的相对治疗效果。

（1：基于随机系数回归，其中治疗、HRCT类型为固定分类效应，时间、基线FVC[mL]为固定连续效应，并且包括治疗-时间相互作用和基线-时间相互作用。）

在HRCT上具有UIP样纤维化类型的患者的协同主要人群中观察到了类似的结果：安慰剂组（n=206）和本品治疗组（n=206）中FVC的年下降率分别为-211.1mL/年和-82.9mL/年。治疗组之间的差异为128.2mL/年（95%CI：70.8，185.6；p<0.0001）。此外，治疗作用在HRCT上具有其他纤维化类型的患者的补充人群中保持一致。安慰剂组（n=125）和本品治疗组（n=126）中FVC的年下降率分别为-154.2mL/年和-79.0mL/年。治疗组之间的差异为75.2mL/年（95%CI：15.5，135.0），其名义p值<0.05（p=0.014）。

已在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布在降低FVC年下降率方面作用的稳健性，并且在所有预先设定的亚组（例如，性别、年龄组、人种、基线FVC占正常预计值的百分比和间质性肺疾病的基础临床诊断的分组）中观察到了一致的结果。

下图列出了两个治疗组中FVC自基线改变随时间的演变情况。

此外，所观察到第52周时校正的FVC占正常预计值的百分比自基线的平均绝对变化有利于尼达尼布。尼达尼布组中校正的FVC占正常预计值的百分比自基线至第52周的平均绝对变化（-2.62%）低于安慰剂组（-5.86%）。治疗组之间校正的平均差异为3.24（95%CI：2.09，4.40，名义p值<0.0001）。

FVC应答者分析

尼达尼布组中FVC应答者（定义为FVC占正常预计值的百分比相对降幅不超过5%的患者）的比例高于安慰剂组。在采用10%临界值的分析中观察到了类似的结果（见下表）。

（1：应答患者是FVC占正常预计值的百分比相对降幅不超过5%或不超过10%（取决于临界值）并且在52周时具有FVC评价的患者（在第52周时缺失数据的患者视为非应答者）。2：基于具有连续协变量基线FVC占正常预计值的百分比和二元协变量HRCT类型的logistic回归模型。）

至首次间质性肺疾病急性加重或死亡的时间

本品治疗组和安慰剂组中52周内出现至少1次首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的患者比例分别为7.8%和9.7%。本品治疗组中发生首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的风险在数值上低于安慰剂组：HR=0.80（95%CI：0.48，1.34；名义p值=0.3948）。

当分析整个试验期间的数据时，尼达尼布组中首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组进一步降低：HR=0.67（95%CI：0.46，0.98；名义p值=0.0387），表明接受尼达尼布组治疗患者的首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组降低了33%（见下图）。

生存分析

本品治疗组和安慰剂组中52周内死亡的患者比例分别为4.8%和5.1%。HR为0.78（95%CI：0.47，1.86；名义p值=0.8544）。

在整个试验期间的数据分析中，本品治疗组中的死亡风险低于安慰剂组。HR为0.78（95%CI：0.50，1.21；名义p值=0.2594），表明接受本品治疗患者的死亡风险较安慰剂组降低了22%。

至疾病进展（FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%）或死亡的时间

在INBUILD试验中，接受本品治疗的患者出现疾病进展（FVC占正常预计值的百分比的绝对降幅≥10%）或死亡的风险降低。本品治疗组和安慰剂组中52周内发生1个事件的患者比例分别为25.6%和37.5%。HR为0.65（95%CI：0.49，0.85；名义p值=0.0017）。

在整个试验期间的数据分析中，本品治疗组和安慰剂组中出现疾病进展（FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%）或死亡的患者比例分别为40.4%和54.7%。HR为0.66（95%CI：0.53，0.83；p=0.0003），表明接受本品治疗的患者出现疾病进展（FVC占正常预计值的百分比绝对降幅≥10%）或死亡的风险较安慰剂组降低了34%。

生活质量

在INBUILD试验中，采用以下指标测量了52周时的健康相关生活质量：

●King间质性肺疾病简短问卷（K-BILD）总分（范围为0至100分，评分越高表明健康状况越佳）。

●肺纤维化生存（L-PF）症状-呼吸困难维度评分（范围为0至100分，评分越高表明损伤越大）。

●肺纤维化生存（L-PF）症状-咳嗽维度评分（范围为0至100分，评分越高表明损伤越大）。

第52周时，安慰剂组和本品治疗组中校正的K-BILD总分自基线变化的平均值分别为-0.79单位和0.55单位。治疗组之间的差异为1.34（95%CI：-0.31，2.98；名义p值=0.1115）。

第52周时，本品治疗组和安慰剂组中校正的L-PF症状-呼吸困难维度评分自基线的平均绝对变化分别为4.28和7.81。治疗组之间校正的平均差异为-3.53（95%CI：-6.14，-0.92；名义p值=0.0081），结果有利于本品治疗组。第52周时，本品治疗组和安慰剂组中校正的L-PF症状-咳嗽维度评分自基线绝对改变的平均值为-1.84和4.25。治疗组之间校正的平均差异为-6.09（95%CI：-9.65，-2.53；名义p值=0.0008），结果有利于本品治疗组。

系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）

在随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（SENSCIS）中，研究了本品在SSc-ILD患者中的临床有效性。根据2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的系统性硬化病（SSc）分类标准和既往12个月内的胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）结果，患者被诊断为SSc-ILD。共有580名患者以1：1的比例随机接受尼达尼布150mg每日两次或匹配的安慰剂至少52周，其中576名患者接受了治疗。根据抗拓扑异构酶抗体（ATA）状态，对随机化进行分层。个别患者接受盲态试验药物治疗达100周（尼达尼布暴露时间的中位数为15.4个月；尼达尼布暴露时间的均数为14.5个月）。

主要终点是52周内用力肺活量（FVC）的年下降率。关键次要终点是第52周改良版Rodnan皮肤评分（mRSS）自基线的绝对改变，以及第52周圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的绝对改变。在总体人群中，75.2％的患者是女性。平均（标准差[SD，最小值-最大值]）年龄为54.0（12.2，20-79）岁。总体而言，51.9％的患者患有弥漫性皮肤型系统性硬化病（dcSSc），48.1％的患者患有局限性皮肤型系统性硬化病（lcSSc）。首次非雷诺症状至随机入组的平均（SD）时间为3.49（1.7）年。49.0％的患者在基线时使用麦考酚酸进行稳定治疗。在基线时合并使用或不使用麦考酚酸的患者的安全性特征具有可比性。

FVC的年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受本品治疗的患者在52周内FVC的年下降率（以mL计）显著减少了41.0mL（见下表），其相对治疗效果为43.8％。

（1：基于随机系数回归，其中治疗、ATA状态、性别为固定分类效应，时间、基线FVC[mL]、年龄、身高为固定连续效应，包括治疗-时间相互作用和基线FVC-时间相互作用。患者特异性截距和时间为随机效应。通过非结构化方差协方差矩阵对患者内误差建模。通过方差分量方差-协方差矩阵对个体间变异性建模。）

在事先设定的敏感性分析中，尼达尼布在降低FVC年下降率方面的作用相似，并且在事先设定的亚组（例如，按年龄、性别和麦考酚酸的使用情况）中没有检测到异质性。此外，在其他肺功能终点上观察到类似的作用，例如在第52周中以毫升计的FVC与基线的绝对改变和在52周内FVC占预计值的百分比的下降率进一步提供了本品在减缓SSc-ILD进展方面的作用。再者，尼达尼布组FVC占预计值的百分比的绝对下降>5％的患者更少，尼达尼布组为20.6％，安慰剂组为28.5％，OR=0.65，p=0.0287。以毫升计的FVC相对下降>10％的患者比例在两组之间相当（尼达尼布组为16.7％，安慰剂组为18.1％，OR=0.91，p=0.6842）。在这些分析中，使用患者治疗期间的最差值对第52周的FVC缺失值进行插补。对长达100周（SENSCIS中的最长治疗持续时间）的数据所进行的探索性分析表明，尼达尼布在治疗期间的减缓SSc-ILD进展方面的作用在52周以后也得以维持。

（1：基于MMRM，以ATA状态、访视、治疗-访视的相互作用、基线-访视的相互作用作为固定分类效应。访视为重复指标。通过非结构化方差协方差结构对患者内误差建模。校正均值基于模型中的所有分析患者（不仅是具有基线和第52周测量值的患者）。）

（1：基于随机系数回归，其中治疗、ATA状态、性别为固定分类效应，时间、基线FVC[占预计值的百分比]、年龄、身高为固定连续效应，包括治疗-时间相互作用和基线-时间相互作用。患者特异性截距和时间为随机效应。通过非结构化方差-协方差矩阵对患者内误差建模。通过方差分量方差-协方差矩阵对个体间变异性建模。）

第52周的改良版Rodnan皮肤评分（mRSS）自基线的改变

第52周mRSS自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组（-2.17（95％CI：-2.69，-1.65））和安慰剂组（-1.96（95％CI：-2.48，-1.45））之间具有可比性。治疗组之间平均差异为-0.21（95％CI：-0.94，0.53；p=0.5785）。

第52周的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的改变

第52周SGRQ总分自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组（0.81（95％CI：-0.92，2.55））和安慰剂组（-0.88（95％CI：-2.58，0.82））之间具有可比性。治疗组之间平均差异为1.69（95％CI：-0.73，4.12；p=0.1711）。

生存分析

整个试验期间的死亡率在尼达尼布组（N=10；3.5％）和安慰剂组（N=9；3.1％）之间具有可比性。对整个试验期间的至死亡的时间的分析所得出的HR为1.16（95％CI：0.47，2.84；p=0.7535）。

对QT间期的影响

在肾癌患者中实施的专项研究中，记录了QT/QTc间期的测量值。在该研究中，单次口服尼达尼布200mg和多次口服尼达尼布200mg，每日两次，共15天，均未延长QTcF间期。

使用情况

2020年，抗纤维化治疗药物乙基磺酸尼达尼布软胶囊（商品名：维加特）已获得中国国家药品监督管理局批准用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗。此次获批是基于III期国际多中心临床试验INBUILD的结果。并且，此次获批使尼达尼布成为了首个在中国获批的用于治疗具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病药物。