中枢耐受(免疫细胞发育中形成的自身抗原耐受机制)

中枢耐受（central tolerance）指T细胞、B细胞从胚胎期到出生后的发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受，属于免疫耐受机制之一。

中枢耐受形成机制主要有克隆清除、克隆禁忌、克隆流产、克隆失能四个方面。克隆清除是胚胎期和新生期未成熟淋巴细胞接触抗原后经阴性选择凋亡清除；克隆禁忌是免疫系统发育早期接触抗原的克隆被禁闭，使个体对相同抗原无反应；克隆流产是骨髓前B细胞接触抗原致发育终止；克隆失能是未成熟B、T细胞接触抗原后产生抑制信号，虽存活但不再应答抗原。

研究者曾认为免疫耐受仅是通过在胸腺中清除潜在有害的免疫细胞（这一过程称为中枢耐受）而形成的。1995年，日本科学家坂口志文发现有自体免疫性疾病的小鼠，通过移植正常小鼠的细胞能够控制它体内过于活跃的T细胞。这项发现揭示，移植进去的正常T细胞里含有一些有抑制作用的T细胞，这类细胞保护身体免受自身免疫性疾病的侵害。2025年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和日本科学家坂口志文，他们“因其在外周免疫耐受领域的发现而获奖”。

发现历史

研究者曾认为免疫耐受仅是通过在胸腺中清除潜在有害的免疫细胞（这一过程称为中枢耐受）而形成的。然而，研究人员发现，并非所有能识别自身抗原或可被激活的细胞都会在胸腺中被清除，由此引出一个关键问题：这些未在胸腺中被清除的细胞，进入人体外周免疫系统后为何未引发攻击。

1995年，日本科学家坂口志文通过动物实验有了一个重要发现：有自体免疫性疾病的小鼠，通过移植正常小鼠的细胞能够控制它体内过于活跃的T细胞。这项发现揭示，免疫系统更为复杂，移植进去的正常T细胞里含有一些有抑制作用的T细胞，这类细胞保护身体免受自身免疫性疾病的侵害，后来这些T细胞亚群被命名为调节性T细胞（Treg）。

形成机制

中枢耐受形成的机制主要包括以下几个方面：

克隆清除

在胚胎期和新生期个体的淋巴细胞尚未发育成熟，此时接触抗原则相应的克隆即被破坏清除，通过阴性选择而发生凋亡。

克隆禁忌

免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，不但不能使其发生克隆性增生，相反被禁闭而成为禁忌克隆。当该个体出生时接受相同抗原刺激时，则表现为对此抗原的无反应性。

克隆流产

有研究发现在骨髓B细胞发育早期，若前B细胞在发育为成熟B细胞前接触抗原，则B细胞发育终止，导致B细胞中枢耐受。由此可见，T及B细胞通过克隆清除和克隆流产可显著减少自体免疫性疾病的发生。

克隆失能

在B细胞的分化、发育过程中，可能存在BCR（mIgM）抑制机制。未成熟的B细胞表面表达的mIgM-Igα/IgβBCR配位化合物，在骨髓及外周血中高亲和力结合可溶性抗原时，可产生胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，是抗原特异性B细胞的发育终止，这时B细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。后来发现T细胞也存在这种现象。

耐受建立

T细胞中枢耐受的建立

T细胞在胸腺发育过程中，编码TCR的V区基因片段发生随机重排，产生能够识别不同抗原的TCR，其中包含能识别自身抗原的TCR。在T细胞发育后期，新产生的单阳性细胞迁入胸腺髓质区，如果其表达的TCR能与胸腺上皮细胞（thymic epithelial cell，TEC）或胸腺DC表面表达的自身抗原肽-MHC分子配位化合物呈高亲和力结合，将导致细胞凋亡，致使相应的克隆被清除，此为克隆清除（clonal deletion）。此外，部分自身反应性T细胞与对应的自身抗原结合后可能被发育成为具有免疫抑制特性的调节性T细胞（Treg），称作自然发生的Treg。这种不同的命运可能与TCR信号强度有关，高强度信号易诱导细胞凋亡，而稍低强度的信号更倾向于诱导nTreg产生。T细胞中枢耐受异常与自身免疫病发生息息相关。

自身抗原有两类：一类是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（ubiquitous self-antigens），另一类为只在一些特定组织表达的组织特异抗原（tissue-specific antigen，TSA）。发育中淋巴细胞如何接触到后一类抗原一直是一个令人费解的问题。有关自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）的研究部分解开了这个谜团。自体免疫性疾病多内分泌腺病-白色念珠菌病-外胚层肌营养不良症（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal 营养不良，APECED）是由AIRE突变导致的一种罕见的常染色体隐性遗传病。作为一种转录调控分子，AIRE驱使很多原本仅在外周组织表达的自身抗原，如胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺蛋白等在胸腺髓质区上皮细胞（medullary thymic epithelial cells，mTEC）异位表达。这些异位表达的自身抗原可直接由mTEC提呈给胸腺T细胞，或者在mTEC凋亡后由胸腺DC摄取并交叉提呈给胸腺T细胞，进而诱导自身反应性T细胞的凋亡和克隆清除。AIRE基因缺陷导致mTEC不能表达外周组织特异性抗原，针对这些自身抗原的T细胞得以逃脱阴性选择，进入外周T细胞库，并引起自身免疫病。

B细胞中枢耐受的建立

阴性选择同样存在于B细胞发育过程中。在未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达功能性的BCR配位化合物。当它们遭遇自身抗原时，若所表达的BCR能与自身抗原呈高亲和力结合，则可能导致细胞凋亡和克隆清除。但另有部分自身反应性B细胞，在受到自身抗原刺激后还可能重新启动免疫球蛋白基因重排，重编辑（receptor editing），产生具有新BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原产生应答，该过程被称为受体编辑（receptor editing）。

中枢耐受与外周耐受

免疫耐受可分为中枢耐受和外周耐受。多数在中枢免疫器官基质细胞上不表达，因此机体对此类自身抗原的免疫耐受主要发生在外周免疫器官或组织中。

作用

中枢耐受确保了适应性免疫系统具备两个核心特性：MHC限制性识别能力与自身耐受性。通过胸腺的严格筛选，最终仅有2-5%的T细胞能够进入外周循环，这些细胞既具备识别病原体的能力，又避免攻击宿主正常组织。

临床意义

免疫耐受与多种临床疾病的发生、发展及转归密切相关。一方面，丧失对自身抗原的生理性耐受是自身免疫病发生的根本原因；另一方面，对病原体抗原和肿瘤抗原的病理性耐受则可能阻碍正常免疫防御和免疫监视功能的有效发挥，导致慢性持续性感染和肿瘤的发生发展。临床实践中，对于自身免疫病，希望能够重建对自身抗原的生理性耐受；而对于慢性感染和肿瘤，则希望能够打破病理性耐受，恢复正常免疫应答，最终清除病原体和杀伤肿瘤细胞。在器官移植中，为防止移植物被排斥，常大量使用免疫抑制剂，但这会造成免疫功能普遍降低。更好的策略应该是设法诱导抗原特异性免疫耐受，使受者的T、B细胞对供者的器官组织特异抗原不产生应答，但仍维持对其他外来抗原的反应能力。打破或建立免疫耐受的一些策略和方法已经开始应用于临床实践，而更多的尝试还在临床前和临床试验阶段。

诱导免疫耐受

由于对生理状态下免疫耐受，尤其是外周耐受建立和病理情况下免疫耐受丧失的机制缺乏透彻的理解，人工诱导免疫耐受很大程度上仍是实验性尝试。

打破免疫耐受

在慢性感染和肿瘤患者中，常因免疫抑制分子过表达、共刺激分子缺失或Treg细胞水平的异常升高导致免疫耐受。靶向这类分子或细胞有可能打破免疫耐受，恢复免疫应答。